细胞环境决定着女性诱导性多能干细胞的X染色体失活状态

 美国加州大学旧金山分校格拉斯通研究所(Gladstone Institute)研究人员发现环境条件极度影响源自成体皮肤细胞的诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)生长.这一发现有助于人们加深理解这些细胞如何形成,同时也推动科学发展以便找到干细胞疗法来抵抗疾病.相关研究结果于2012年7月6日发表在Cell Stem Cell期刊上,论文标题为"Derivation Conditions Impact X-Inactivation Status in Female Human Induced Pluripotent Stem Cells".

来自格拉斯通研究所通讯作者山中伸弥(Shinya Yamanaka)博士实验室的研究人员第一次证实其他细胞释放的蛋白因子影响重编程成体细胞为iPSCs.
2007年,山中伸弥博士发现将一组特异性蛋白导入人皮肤细胞能够诱导它们变成非常类似胚胎干细胞的iPSCs.很多人视iPSC技术为一种开发药物和研究疾病特征的平台,同时又可避免涉及胚胎干细胞的伦理问题.但是问题是人们一直不能找到一种最为有效的方法来培养iPSCs.
山中伸弥博士说,"我们再次证实了我们的假设：细胞环境对重编程过程是至关重要的.如今,我们能够加强我们细胞发育的理解,和利用iPSCs作为诸如阿尔茨海默症和心脏病之类的模型."
正常情形下,当研究人员将皮肤细胞转化为iPSC时,这些iPSCs依靠培养皿上的一个特殊的材料层.该层含有提供iPSCs生长和增殖所必需的营养物质的饲养细胞.在这项研究中,研究人员利用饲养层分泌LIF蛋白的方法产生人iPSC细胞系.
研究人员然后分析了LIF在女性iPSCs生长中所起的重要作用.女性iPSCs含有两条X染色体.尽管男性每个细胞携带一条X染色体和一条Y染色体,但是女性细胞中的两条X染色体可能能够导致潜在毒性的双倍基因剂量,除非存在一种独特的进化机制导致这两条X染色体中的一条沉默,这个过程被称作X染色体失活(X-inactivation).这个过程在胚胎发育的早期发生,确保女性像男性那样每个细胞中只有一条功能性的X染色体.但是X染色体失活的确切机制仍然是个谜.
为了研究这个问题,格拉斯通研究所研究人员在不含有LIF的饲养层上产生iPSCs,结果发现每个iPSC中有一条X染色体仍然保持失活.然而那些在含有LIF蛋白的一层细胞上生长的iPSCs生长时含有两条受到激活的X染色体.然后,将从不含LIF的细胞层中获得iPSC,并将它转移到含有LIF的细胞层上,结果这个iPSC中失活的X染色体受到激活而变得更加类似胚胎干细胞.这些结果对未来研究iPSCs如何生长和成熟至关重要.因为这种iPSC技术允许研究人员构建源自患有特定疾病的病人的iPSC,所以这种新的发现可能让人们找到一种最好的人类疾病模型来研究疾病和测试新的药物.
论文第一作者Kiichiro Tomoda博士说,"这些研究结果将使得人们更加容易产生稳定的、两条X染色体都是活性的高质量的iPSCs和更加紧密地研究这种过程.我们的发现也再次证实细胞环境对重编程过程至关重要."